舌下免疫療法の仕組み解明の実験について提案
更新 2022/08/11(木)
(C)文責 炭本 治之
■専門用語の説明
・免疫反応導入
IgGやIgEを合成して，抗原に対して補体反応(破壊反応)や炎症反応(抗原排除)を起こすこと
・免疫寛容導入
IgGやIgEを合成しないで，抗原に対する破壊反応や抗原排除をしないで受け入れること
免疫寛容には，(1)消極的な無反応と(2)積極的な反応抑制との２種類がある。
(1)胸腺では，自己反応性T細胞が死滅させられる。その結果，体内には自己抗原に反応する
T細胞・B細胞がない。これは無反応の例。
(2)制御性T細胞やサプレッサーT細胞は，B細胞の抗体産生を抗原特異的に抑制する。
これは積極的な反応抑制の例。
■1990年代に経口減感作療法の治験が始まった
1995年頃に，東京大学医学部付属病院物療内科で「経口減感作」の治験が
行われていました。
ダニアレルゲンをダニアレルギーの患者に経口投与すると，ダニへの反応性が
徐々に低下させることができるらしい。その効果を狙った治験でした。
ヨーロッパでも同じ治験が行われて，世界中の免疫学者が注目する治験でした。
それまでは，減感作療法は注射による方法しかありませんでした。
この治験が注目された理由は，錠剤を飲むだけでアレルギーを治せるなら，
患者の負担は大幅に軽減され，子供でも安心して受けることができるからです。
■2010年代に舌下免疫療法として治療薬が普及した
2000年以降は，経口減感作の用語に代わって，舌下免疫と呼ばれるようになりました。
日本では2016年に，鳥居薬品の「ミティキュア ダニ舌下錠」が保険適用に
なりました。
この薬を処方するには，医師はe-learning つまりオンラインで講習を受けさえ
すればよいそうです。
広島市安佐南区でも，2020年ごろからこの薬を処方する医師がいっきに
10人，20人，30人と増えてきています。
■経口減感作療法と舌下免疫療法との違い
(1)経口減感作＝小腸減感作
小腸では食物抗原に対して免疫寛容が導入される。
このことは，1990年ごろには既に分かっていました。
胃腸では，食べ物は消化酵素によってアミノ酸などに分解されてから
小腸で吸収されます。そのときに，完全にアミノ酸までに分解されてから
吸収されるわけではなく，アミノ酸分子が5～10程度のペプチド状態でも
吸収されることがあるそうです。
例えば，ヒトが牛乳を飲むと，ウシアルブミンのペプチドが小腸の壁から
吸収されてしまい，その量は，IgGによる免疫反応を起こしても不思議ではない程度に
なるそうです。
それなのに，小腸では，ウシアルブミンペプチドに対して免疫反応を起こさない。
この事実が分かっていました。
アレルゲンを経口投与して，アレルゲンのペプチドを小腸の壁から吸収
させれば，アレルゲンへの免疫寛容を導入できるのではないか。
これが経口減感作療法の作用の仕組みです。
(2)舌下免疫療法
舌下免疫療法では，「舌下の細胞で」アレルゲンに対する免疫寛容を導入
するようです。
その仕組みを解明したとする論文を，東北大学歯学部教授が2016年にWeb上に公開して
います。
食べ物は，口→食道→胃→小腸と移動しますから，口の舌下の細胞も
食物抗原が作用する部位です。
小腸の細胞が食物抗原に対して免疫寛容を導入するのと同様に，
口の舌下の細胞も食物抗原に対して免疫寛容を導入するだろうとは容易に推定できます。
(3)比較対照
経口減感作療法と舌下免疫療法とを比較すると，
共通点は，
どちらも消化管周辺細胞の食物抗原に対する免疫寛容導入に着目していること，
違いは，
経口減感作は，小腸の細胞の活用，
舌下免疫療法は，舌下の細胞の活用であること。
■東北大学歯学部 舌下免疫療法論文の欠点
(1)細胞の数の視点が欠ける
論文では，舌下の樹状細胞は，制御性T細胞(免疫反応抑制細胞)への分化を誘導する
能力が最も高い，と主張しています。
pdfの3ページ目に，制御性T細胞へ分化させる能力が示されています。
口腔樹状細胞 19.5％ 最大
小腸樹状細胞 4.8％ ２番目
口腔ランゲルハンス細胞 2.1％ ３番目
この事実だけを見ると，確かに，最も有能なのは口腔樹状細胞です。
舌下にアレルゲンを投与するのが最も効果的で，
小腸にアレルゲンを投与するより4倍くらいの効果がありそうに見えます。
しかし，小腸の方が桁違いに多くの細胞があります。
小腸は，ヒトの成人であれば長さ８ｍあって，その表面積はテニスコート２面分
もあると言われています。
従って，小腸樹状細胞は口腔樹状細胞よりも桁違いに多くあります。
小腸樹状細胞は，口腔樹状細胞ほどには有能でないにしても，数で圧倒的です。
よって，免疫寛容導入効果は，
口腔樹状細胞の効果 ＜＜ 小腸樹状細胞の効果
と考えられます。
(2)論じているのは遅延型アレルギーで即時型アレルギーではない
論文を読むと，IgEも，Th2も，インターロイキン4も登場しないのです。
普通，アレルギーは，2型ヘルパーT細胞が活性化し，インターロイキン4が分泌されて，
IgEが生じ，その他の反応が連鎖して炎症反応を起こします。
従って，アレルギーについて論じるなら，IgE，Th2，インターロイキン4に
ついて論じることが必須なのに，それを一切論じていないのです。
おや，おかしいなと思いながら読み進めると，この実験で起きているアレルギー反応は
遅延型アレルギーであることが分かります。
アレルギー患者の99％はⅠ型(即時型)アレルギーの患者です。
(遅延型アレルギー患者はごくわずか)
Ⅰ型アレルギー(即時型)
杉花粉症，アレルギー性鼻炎，アトピー性皮膚炎
ぜん息，アナフィラキシーショック
関与する抗体はIgE
Ⅱ型アレルギー(遅延型)
金属アレルギーなど
関与する抗体はIgG
即時型アレルギーと遅延型アレルギーとは，作用機序も，反応の強さも，
まるで異なります。
(3)遅延型アレルギーでもない
それから，もっと重大なのは，この実験で起きている反応は，
遅延型アレルギーでもなく，
IgGを生成する通常の抗原抗体反応ではないか，
ということです。
遅延型アレルギーは，Ⅱ型であれば自己抗原に対してIgGが反応して起こる病態です。
この実験では，卵白アルブミンに対してIgG抗体が反応しているのであって，
自己抗原に対してIgGが反応しているのではない，と思われます。
pdfの4頁にはマウスの「耳の腫れ」で炎症反応の有無と程度を測定していますが，
その炎症が起きたのは，
マウスの耳の細胞にIgGが作用したからではなく，
体全体に炎症が起きて発熱していたから
と考えられます。
つまり，この実験はアレルギーの実験ではない。
(ダニ舌下錠はⅠ型アレルギーの患者の体質改善に使われる薬です。)
■この実験の改良すべき点
pdfで紹介されている実験は，マウスに対して，
・卵白アルブミンをアレルゲンにして，
・わずか17日間で，
・IgGによる炎症を発症させています。
しかし，多くのアレルギー患者を苦しめているのは即時型アレルギーですから，
即時型アレルギーの研究こそが最重要課題です。
望ましいのは，
・杉花粉かダニをアレルゲンにして，
・3ヶ月以上かけて，
・IgEによる即時型アレルギーを発症させ，
・マウス血清中に抗原特異的IgEが高濃度であることを確認し，
・そのマウスに抗原特異的免疫寛容を導入し，
・マウス血清中抗原特異的IgEが低濃度になったことを確認する
べきです。
この実験が成功すれば，
ノーベル賞を受賞するか，ノーベル賞を受賞しそこなっても巨大な経済効果を
生じさせるでしょう。
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